Cholesterol Biosynthesis Regulation
콜레스테롤 농도가 낮아질 때 콜레스테롤 합성 효소들의 전사를 활성화하는 **SREBP (Sterol Response Element Binding Protein)**의 핵 이동은, ER 막 단백질의 단백질 가수분해 처리에 의해 조절된다.
Fig 12-64. 콜레스테롤 합성의 피드백 조절. (A) SREBP는 처음에 ER 막 단백질로 합성되며, 충분한 콜레스테롤이 있을 때는 INSIG–SCAP 복합체가 콜레스테롤과 결합하여 SREBP를 ER에 붙잡아 둔다. (B) 콜레스테롤이 부족하면 SCAP가 INSIG에서 해리되어 SCAP–SREBP 복합체가 Golgi apparatus로 이동하고, Golgi의 proteases가 SREBP의 세포질 도메인을 절단한다. 이 도메인이 핵으로 이동하여 콜레스테롤 합성에 관여하는 유전자들을 활성화한다.
메커니즘
콜레스테롤 충분 시:
- INSIG와 SCAP (SREBP cleavage activation protein) 복합체가 콜레스테롤과 결합
- SCAP–SREBP 복합체가 ER에 고정됨
- SREBP의 세포질 도메인이 전사 인자로 활성화되지 않음
콜레스테롤 부족 시:
- SCAP의 콜레스테롤 결합 부위가 비워짐 → SCAP 구조 변화
- SCAP가 INSIG에서 해리됨
- SCAP–SREBP 복합체가 transport vesicle에 포장되어 Golgi apparatus로 이동
- Golgi의 막 내 protease 두 종류가 SREBP를 절단 → 세포질 도메인 해방
- 해방된 세포질 도메인(전사 인자)이 핵으로 이동
- 핵에서 콜레스테롤 uptake 및 합성에 관여하는 유전자들의 promoter에 결합, 전사 활성화
다른 조절과의 유사성
이 조절 메커니즘은 unfolded protein response의 ATF6 활성화와 유사하다. ATF6도 ER에서 Golgi로 이동하여 Golgi의 protease에 의해 세포질 도메인이 절단되고, 이 도메인이 핵으로 이동하여 전사를 활성화한다.
콜레스테롤이 충분히 합성되면 증가한 콜레스테롤이 다시 SCAP에 결합하여 SREBP를 ER에 붙잡아 두는 음성 피드백이 완성된다.