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Monomeric GTPase control of Coat Assembly

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Monomeric GTPase control of Coat Assembly

Coat assembly의 시작과 해체는 coat-recruitment GTPase라는 monomeric GTPase family에 의해 조절된다. 이들은 언제 어디서 vesicle이 형성될지를 결정하는 spatial과 temporal cue를 제공한다.

GTPase superfamily

구성원들

  • ARF proteins: COPI와 clathrin coat assembly (Golgi)
  • Sar1: COPII coat assembly (ER)
  • Rab7: Retromer coat assembly (endosome)

공통 mechanism

모든 GTP-binding protein은 molecular switch로 작동한다:

  • GTP-bound state: Active, membrane-bound
  • GDP-bound state: Inactive, cytosolic

Regulatory protein들

GEF (Guanine nucleotide Exchange Factor)

  • GDP를 GTP로 exchange 촉매
  • Protein을 activate
  • Specific membrane에 localized
  • Spatial cue 제공

GAP (GTPase-Activating Protein)

  • GTP hydrolysis 촉진
  • Protein을 inactivate
  • Coat disassembly timing 조절

COPII coat assembly: Sar1 example

Activation and membrane recruitment

Step 1: Sar1 activation

  • Cytosolic Sar1-GDP가 ER membrane의 Sar1 GEF에 binding
  • GEF가 GDP release 촉매
  • GTP binding (cytosol에 high concentration)

Step 2: Membrane insertion

  • GTP-triggered conformational change
  • Amphiphilic helix exposure
  • Helix가 ER membrane의 cytoplasmic leaflet에 삽입
  • Membrane bending 시작

Coat assembly

Step 3: Adaptor recruitment

  • Active Sar1-GTP가 COPII adaptor protein (Sec23/Sec24) complex에 binding
  • Inner coat 형성
  • Sec24가 cargo receptor의 cytosolic tail에 binding

Step 4: Outer coat recruitment

  • Sec13/Sec31 complex가 outer shell 형성
  • Symmetrical cage assembly 가능
  • Vesicle 형태 결정

Coat disassembly의 timing control

GTP hydrolysis에 의한 regulation

Built-in timer mechanism

  • Sar1의 GTP hydrolysis rate가 coat의 lifetime 결정
  • COPII coat가 Sar1의 GTPase activity accelerate
  • Fully formed vesicle만 survive

Kinetic proofreading

  • Bud formation이 GTP hydrolysis보다 빨라야 vesicle 형성
  • 너무 느리면 coat가 disassemble되어 다시 시작
  • Appropriate time과 place에서만 vesicle 형성

Disassembly mechanism

  1. GTP → GDP hydrolysis
  2. Conformational change
  3. Hydrophobic tail이 membrane에서 pop out
  4. Sar1 release
  5. Coat destabilization

그러나 sealed coat는 cooperative interaction으로 충분히 안정화되어 vesicle이 target에 도달할 때까지 유지될 수 있다.

COPI coat: ARF example

ARF GAP의 특수 mechanism

Membrane curvature sensing

  • COPI coat assembly에 recruit되는 ARF GAP
  • Lipid packing density를 sense
  • Vesicle curvature가 되면 activate

Curvature-dependent activation

  • Membrane curvature가 vesicle에 접근하면 ARF GAP activate
  • ARF의 GTP hydrolysis 자극
  • Coat disassembly 시작
  • Vesicle이 pinch off 직후 coat 제거

Spatial control of coat assembly

GEF localization

Different compartment마다 specific GEF가 localize되어 있음:

  • ER membrane: Sar1 GEF → COPII vesicle
  • Golgi membrane: ARF GEF → COPI vesicle
  • Endosome membrane: Rab7 (coat-recruitment GTPase이면서 Rab) → Retromer

Membrane-specific cue

  • GEF의 compartment-specific localization이 spatial cue
  • 특정 membrane에서만 coat assembly 시작
  • Vesicle formation의 precise spatial control

Lipid anchor의 역할

일부 coat-recruitment GTPase는 다른 membrane attachment 사용:

  • Amphiphilic helix: Sar1
  • Attached lipid: Some monomeric GTPase
  • Both mechanism이 GTP-dependent membrane association 제공

생리적 중요성

Coat-recruitment GTPase의 dysregulation:

  • Vesicle formation defect
  • Protein trafficking impairment
  • Organelle morphology change
  • Secretory pathway dysfunction

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