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Rab Cycle

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Rab Cycle

Rab protein은 membrane과 cytosol 사이를 cycle하면서 vesicle transport를 조절한다.123 이 cycle은 vesicle과 target membrane에서 일어나며, vesicle identity와 targeting specificity를 제공한다.

Rab protein의 구조와 특성

Monomeric GTPase

  • 60개 이상의 member (mammalian cell)
  • Largest subfamily of monomeric GTPase
  • 각 Rab이 specific organelle/vesicle에 associate

Membrane localization

각 Rab protein은 특정 compartment에 localize:34

Rab proteinOrganelle/Vesicle
Rab1ER, Golgi complex
Rab2cis Golgi network
Rab3ASynaptic vesicle, secretory vesicle
Rab4/Rab11Recycling endosome
Rab5Early endosome, plasma membrane
Rab6Medial and trans Golgi
Rab7Late endosome
Rab8Cilia
Rab9Late endosome, TGN

Basic Rab cycle

GDP-bound state (inactive, cytosolic)

  • Rab-GDP는 cytosol에서 soluble34
  • GDI (GDP Dissociation Inhibitor)에 binding34
  • GDI가 Rab을 soluble하게 유지3

Membrane recruitment and activation

Step 1: GEF binding

  • Membrane-bound Rab GEF가 Rab-GDP에 binding
  • 종종 coat component가 GEF recruit

Step 2: GDP → GTP exchange

  • GEF가 GDP release 촉매
  • GTP binding (high cytosolic concentration)

Step 3: Membrane insertion

  • GTP binding으로 Conformational change
  • Lipid anchor (prenyl group) exposure
  • Membrane에 insert4
  • GDI release

Active state (GTP-bound, membrane)

Rab effector recruitment

  • Active Rab-GTP가 다양한 Rab effector에 binding
  • Effector type:
    • Tethering protein
    • Motor protein
    • Lipid-modifying enzyme
    • SNARE-binding protein
    • Scaffold protein

Inactivation and membrane release

Step 1: GAP activates Rab GTPase

  • Rab GAP가 GTP hydrolysis 촉진4
  • Often at target membrane

Step 2: GTP → GDP

  • Conformational change
  • Effector release
  • Lipid anchor retraction

Step 3: GDI binding

  • GDI가 Rab-GDP에 binding3
  • Membrane에서 extract3
  • Cytosol로 return3

Vesicle에서의 Rab activation

Initial activation

Transport vesicle 형성 시:

  1. Coat component가 specific Rab GEF recruit
  2. Rab activation
  3. Vesicle에 Rab-GTP display

Multiple consequences

Molecular marker

  • Vesicle identity 표시
  • Target membrane recognition에 사용

Motor protein recruitment

Tethering protein recruitment

  • Long-range capture of vesicle
  • Initial contact with target membrane

Target membrane에서의 Rab function

Rab-associated domain formation

Positive feedback mechanism

  1. Rab GEF가 membrane에서 Rab activate
  2. Active Rab이 더 많은 같은 Rab GEF recruit
  3. More Rab activation

Rab5 예시:

  1. acitve Rab5가 PI 3-kinase activate → PI(3)P production5
  2. PI(3)P가 Rab effector (tethering protein 포함) binding stabilize5
  3. Rab-5 associated membrane patch 형성

Organelle identity 부여

Rab-associated domain이 organelle의 특성 결정:

  • Incoming vesicle traffic (tethering protein, SNARE)
  • Outgoing vesicle traffic (coat protein)
  • Enzyme activity (lipid kinase, etc.)
  • Positioning (motor protein)

Rab Cascades에 의해 Rab의 종류가 바뀌면서 소포의 성질도 시간에 따라 변화함.

  • Rab5 (early endosome) → Rab7 (late endosome) 전환. Rab5 → Rab7 전환이 실패하면, cargo는 lysosome에 도달 불가
  • lysosome과 fusion이 일어나려면 late endosome이 되어야 함. 즉 Rab7으로 전환이 필요

Vesicle tethering and docking

Long-range tethering

  • Rab effector (filamentous protein)가 vesicle capture
  • 200 nm까지 reach 가능
  • Vesicle의 Rab-GTP와 target membrane의 Rab effector 상호작용. Rab effector는 target membrane의 Rab-GTP와도 상호작용. 여기서 두 Rab는 같은 종류여야함.4

SNARE-mediated docking

  • Rab effector가 SNARE를 selective하게 binding
  • v-SNARE와 t-SNARE pairing 촉진
  • Membrane fusion 유도

Rab inactivation

  • Fusion 후 Rab GAP가 Rab-GTP hydrolyze
  • Rab-GDP가 membrane에서 dissociate
  • GDI에 의해 cytosol로 return

생리적 중요성

Rab cycle의 dysregulation:

  • Vesicle mis-targeting
  • Organelle identity loss
  • Trafficking defect
  • Disease (e.g., Parkinson’s disease와 Rab7L1 mutation)

Footnotes

  1. 2021 중간 미상C번 — Rab effector(tethering protein, motor protein 등)의 역할이 선지 근거로 활용됨. ↩

  2. 2022 중간 25번 — Rab cycle에서 Rab-GTP가 effector를 모집하고 tethering protein이 vesicle을 target membrane으로 안내하는 과정이 정답 근거로 활용됨. ↩

  3. 2023 중간 7번 — ①: Rab GAP가 Rab-GTP의 hydrolysis능력을 활성화 하여 Rab-GDP로 만듦. 이것으로 소포에서 방출됨. 방출된 후에 GDI 결합✗- ②: Rab 종류는 Rab cascade에 의해 전환될 수 있음 (예: Rab5→Rab7 전환으로 early→late endosome 성숙) ✗- ③: 각 세포 소기관의 막에는 고유한 Rab 단백질이 존재 → “주소지(zip code)” 역할 ✗- ④: 소포와 target에 동일한 Rab-GTP가 존재하여 tethering에 관여 ✓- ⑤: Rab은 소포 안(lumen)이 아닌 막 표면(cytoplasmic side)에 결합 ✗ ↩ ↩2 ↩3 ↩4 ↩5 ↩6 ↩7 ↩8

  4. 2025 중간 19번 — ①번 선지: GAP에 의해 가수분해가 이루어져야 Rab 단백질이 활성화된다 (틀림, GAP는 GTP 가수분해로 Rab 비활성화, GEF가 GDP→GTP 교환으로 활성화); ②번 선지: Rab은 한번 활성화되면 하나의 소기관에만 위치하고 다른 곳으로 이동하지 않는다 (틀림, Rab cascade로 Rab5→Rab7 전환 등 소기관 정체성 변화); ③번 선지: Rab5 단백질이 시간이 지남에 따라 정체성이 변화되어 Rab7 단백질이 된다 (틀림, 동일 단백질이 전환되는 것이 아니라 다른 Rab 단백질로 교체); ④번 선지: Rab 단백질은 적어도 특정 Rab이 vesicle에 존재해야 target membrane에 있는 Rab이 활성화되어야 한다 (맞음, Rab effector가 target membrane의 tethering에 관여하며 특정 Rab 조합 필요, 정답); ⑤번 선지: Rab 단백질은 세포질(cytosol)에 soluble 상태로 존재하다가 특정 GEF에 의해 vesicle의 내부(lumen)쪽으로 결합된다 (틀림, Rab은 cytoplasmic face에 결합). ↩ ↩2 ↩3 ↩4 ↩5 ↩6

  5. 2025 중간 18번 — ④번 선지: Rab5가 PI3K를 활성화시켜 정확한 위치의 vesicle이 fusion될 수 있게 한다 (맞음, Rab5-GTP가 PI 3-kinase를 activate → PI(3)P 생성 → tethering protein 안정화 → early endosome fusion 촉진). ↩ ↩2

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Backlinks