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Multipass Transmembrane Protein Processing

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Multipass Transmembrane Protein Processing

개요

Multipass transmembrane proteins는 lipid bilayer를 여러 번 관통하는 단백질로, polypeptide chain이 hydrophobic α-helix 형태의 Transmembrane Segment를 통해 막을 반복적으로 가로지른다. 이러한 단백질들은 ER 막에 삽입되며, 복잡한 topology를 갖는다.

Multipass 막단백질의 구조적 특징

Multipass 막단백질은:

  • 하나 이상의 hydrophobic Transmembrane Segment를 포함
  • 각 transmembrane segment는 막을 가로지르는 α-helix로 존재
  • Transporter와 Channel 같은 중요한 단백질들이 이 범주에 속함

막 삽입 메커니즘

1단계: 초기 합성 및 SRP 인식

  • Ribosome에서 단백질 합성이 시작된다
  • 첫 번째 hydrophobic segment가 ribosome에서 나올 때, SRP가 이를 signal sequence로 인식
  • SRP가 ribosome을 SRP receptor를 통해 ER 막의 Sec61 complex(=translocator)로 유도

2단계: 첫 번째 Transmembrane Segment 삽입

첫 번째 transmembrane segment의 방향 결정은 다음 요인들에 의해 결정된다:

  • N-말단 domain의 길이와 folding 상태
  • Transmembrane segment 주변의 charged amino acid 분포
  • Transmembrane segment의 길이

두 가지 가능한 방향:

  1. N-말단이 cytosolic 면에 유지: N-말단 domain이 길거나 folded인 경우, 또는 N-말단 쪽에 positively charged amino acid가 많은 경우
  2. C-말단이 cytosolic 면에 유지: C-말단 쪽에 positively charged amino acid가 많은 경우

3단계: 첫 번째 Segment에 의한 Topology 고정

첫 번째 transmembrane segment가 막에 삽입되면:

  • 이 삽입이 단백질의 topology를 효과적으로 고정
  • 이후 나머지 단백질의 topology가 결정됨
  • Ribosome과 Sec61 translocator의 밀접한 결합으로 인해, 각 hydrophobic segment는 lipid bilayer로의 접근을 제공하는 Lateral Gate에 매우 가깝게 나타남

4단계: 후속 Transmembrane Segment의 순차적 삽입

가장 단순한 경우:

  • 새로 나타난 hydrophobic segment가 lateral gate와 결합
  • 가장 최근에 삽입된 transmembrane segment와 반대 방향으로 lateral gate에 결합
  • Lipid bilayer로 삽입

이 과정이 모든 transmembrane segment가 삽입될 때까지 계속된다.

특수한 경우: 부분적으로 Hydrophobic인 Segment

일부 multipass 단백질의 transmembrane segment는:

  • 부분적으로만 hydrophobic
  • 단독으로는 lipid bilayer에서 안정적이지 않음
  • 이전에 삽입된 transmembrane segment와 상호작용하여 삽입 가능

기능적 중요성:

  • 막 내부에 hydrophilic 부분을 포함하는 multipass membrane protein 생성 가능
  • Transporter와 Channel 같은 중요한 단백질에 필수적
  • 이들 단백질은 막 내부에 hydrophilic channel을 형성해야 함

Topology 유지 메커니즘

Contextual Interpretation

  • 각 새로운 hydrophobic segment는 이전 부분의 topology와 특성을 기반으로 해석됨
  • 첫 번째 transmembrane segment의 방향이 나머지 전체 topology를 결정

Hydrophilic Loop의 처리

  • Transmembrane segment 사이의 hydrophilic sequence는:
    • 이전 transmembrane segment의 방향에 따라 cytosol로 합성되거나
    • Sec61 complex를 통해 통과됨

Membrane Protein Asymmetry

중요한 원칙:

  • Membrane protein은 항상 ER의 cytosolic 면에서 삽입됨
  • 동일한 polypeptide chain의 모든 복사본이 lipid bilayer에서 동일한 orientation을 가짐
  • 한 면에 노출된 protein domain은 다른 면에 노출된 것과 다름

Asymmetry의 유지:

  • 이 asymmetry는 ER에서 다른 세포 막으로 단백질을 수송하는 많은 membrane budding 및 fusion 과정 동안 유지됨
  • ER 막에 새로 합성된 단백질이 삽입되는 방식이 다른 모든 막에서의 단백질 orientation을 결정

관련 개념

요약

Multipass membrane protein은 여러 hydrophobic segment를 통해 막을 반복적으로 가로지른다. 첫 번째 transmembrane segment의 삽입이 전체 단백질의 topology를 고정시키며, 후속 segment들은 Sec61 translocator의 lateral gate를 통해 순차적으로 반대 방향으로 삽입된다. 이 programmed insertion은 동일한 단백질의 모든 복사본이 막에서 동일한 orientation을 갖도록 보장하며, 이는 모든 cellular membrane에서 유지되는 asymmetry를 생성한다.

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