CFTR

개요

**CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)**는 plasma membrane의 Cl⁻ transporter이다. CFTR gene의 mutation은 cystic fibrosis라는 흔한 유전 질환을 유발한다. ATP-binding cassette (ABC) transporter이다.

정상 CFTR

기능

• Plasma membrane에 localize
• Cl⁻ ion transport 매개
  • Cl- 유출과 동시에 Na+와 H2O도 유출시킴
• Epithelial cell에서 특히 중요:
  • 호흡기 상피
  • 소화기 상피
  • 땀샘

단백질 품질 관리

CFTR은 ER quality control system의 중요한 예시:

• ER에서 synthesis
• N-linked glycosylation을 거침
• Proper folding과 assembly 검증
• 성공 시에만 ER exit 허용
• Golgi를 거쳐 plasma membrane으로 delivery

Cystic Fibrosis Mutation

Predominant Mutation

가장 흔한 cystic fibrosis mutation:

• ΔF508: Phenylalanine 508 deletion
• Slightly misfolded CFTR 생성
• 구조적으로 minor한 defect

Functional Capacity

Mutant CFTR의 paradox:

• 만약 plasma membrane에 도달하면:
  • 거의 정상적으로 기능
  • Cl⁻ transport 수행 가능
• 실제로는:
  • ER quality control에 의해 detected
  • ERAD에 의해 ER에 retained
  • Cytosolic proteasome에서 degraded
  • Plasma membrane에 도달하지 못함

Cystic Fibrosis Disease

Pathology

CFTR 부족으로 인한 효과:

• Epithelial surface에서 Cl⁻ transport 결함
• 점액 분비 이상
• 주요 영향:
  • Respiratory system: 점액 축적, 반복적 감염
  • Digestive system: 췌장 기능 장애
  • Sweat gland: 높은 염분 농도

Disease Mechanism

CFTR mutation이 disease 유발하는 방식:

• Not because mutation inactivates protein
• But because potentially active protein이 discarded
• Stringent quality control의 unintended consequence

Therapeutic Implications

Potential Treatment Strategies

1. Pharmacological chaperone:

   • Mutant CFTR의 folding 도움
   • ER quality control bypass
   • Plasma membrane delivery 촉진

2. Proteasome inhibitor:

   • Degradation 속도 감소
   • Folding할 시간 제공

3. Readthrough compound:

   • Nonsense mutation의 경우
   • Premature stop codon skip

관련 내용

• ER to Golgi transport
• ER protein folding
• Chaperone proteins