CFTR

개요

**CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)**는 plasma membrane의 Cl⁻ transporter이다. CFTR gene의 mutation은 cystic fibrosis라는 흔한 유전 질환을 유발한다.

정상 CFTR

기능

• Plasma membrane에 localize
• Cl⁻ ion transport 매개
• Epithelial cell에서 특히 중요:
  • 호흡기 상피
  • 소화기 상피
  • 땀샘

단백질 품질 관리

CFTR은 ER quality control system의 중요한 예시:

• ER에서 synthesis
• Proper folding과 assembly 검증
• 성공 시에만 ER exit 허용
• Golgi를 거쳐 plasma membrane으로 delivery

Cystic Fibrosis Mutation

Predominant Mutation

가장 흔한 cystic fibrosis mutation:

• ΔF508: Phenylalanine 508 deletion
• Slightly misfolded CFTR 생성
• 구조적으로 minor한 defect

Functional Capacity

Mutant CFTR의 paradox:

• 만약 plasma membrane에 도달하면:
  • 거의 정상적으로 기능
  • Cl⁻ transport 수행 가능
• 실제로는:
  • ER quality control에 의해 detected
  • ER에 retained
  • Cytosolic proteasome에서 degraded
  • Plasma membrane에 도달하지 못함

ER Quality Control의 Stringency

Detection Mechanism

ER quality control system:

• Chaperone protein (BiP, calnexin) 사용
• Misfolded 또는 incompletely assembled protein 인식
• Exit signal cover 또는 ER anchor

Consequences

Positive aspect:

• 비정상 protein의 secretion 방지
• Potentially harmful protein이 cell surface 또는 extracellular space 도달하지 못하게 함
• Protein function의 quality 보장

Negative aspect (CFTR case):

• Potentially functional protein도 discard
• Minor misfolding도 plasma membrane delivery 방지
• Disease manifestation

Cystic Fibrosis Disease

Pathology

CFTR 부족으로 인한 효과:

• Epithelial surface에서 Cl⁻ transport 결함
• 점액 분비 이상
• 주요 영향:
  • Respiratory system: 점액 축적, 반복적 감염
  • Digestive system: 췌장 기능 장애
  • Sweat gland: 높은 염분 농도

Disease Mechanism

CFTR mutation이 disease 유발하는 방식:

• Not because mutation inactivates protein
• But because potentially active protein이 discarded
• Stringent quality control의 unintended consequence

Therapeutic Implications

Potential Treatment Strategies

1. Pharmacological chaperone:

   • Mutant CFTR의 folding 도움
   • ER quality control bypass
   • Plasma membrane delivery 촉진

2. Proteasome inhibitor:

   • Degradation 속도 감소
   • Folding할 시간 제공

3. Readthrough compound:

   • Nonsense mutation의 경우
   • Premature stop codon skip

Research Direction

• ER quality control mechanism의 이해 심화
• Selective modulation 방법 개발
• Disease-causing mutation에서 functional protein recovery

ER Quality Control의 일반 원리

CFTR 예시가 보여주는 일반 원리:

Necessity of Quality Control

• 대부분의 경우 중요하고 beneficial
• Misfolded protein은 해로울 수 있음
• Cell function과 organism health 보호

Trade-offs

• Overly stringent control의 cost
• Some potentially functional protein loss
• Evolution이 balance select

Variation

• 일부 protein은 더 stringent control
• 중요도와 potential harm에 따라 다름

관련 내용

• ER to Golgi transport
• ER protein folding
• Chaperone proteins