Phagocytosis
Phagocytosis (“cell eating”)는 세포가 phagosome이라고 불리는 큰 endocytic vesicle을 사용하여 큰 입자(미생물, 죽은 세포 등)를 섭취하는 endocytosis의 특수한 형태이다.
Phagocytosis와 Macropinocytosis의 차이
Phagocytosis는 목적과 메커니즘 모두에서 macropinocytosis와 구별된다.
원생동물에서의 Phagocytosis
원생동물에서 phagocytosis는 먹이 섭취의 한 형태이다:
- 큰 입자가 phagosome으로 흡수됨
- Lysosome에서 끝남
- 소화 과정의 생성물이 세포질로 전달되어 음식으로 사용됨
다세포 생물에서의 Phagocytosis
다세포 동물에서는 소수의 세포만이 큰 입자를 효율적으로 섭취할 수 있다:
- 동물의 장에서 extracellular process가 음식 입자를 분해함
- 세포는 가수분해의 작은 생성물을 가져옴
Professional Phagocyte
다세포 동물에서 phagocytosis는 주로 전문적 phagocyte라고 불리는 특화된 세포에 의해 수행된다:
포유류의 두 가지 중요한 white blood cell 부류:
- Macrophage
- Neutrophil
이들은 hemopoietic stem cell에서 발달하며, 침입하는 미생물을 섭취하여 감염으로부터 우리를 방어한다.
미생물 특유의 물질을 인식하는 receptor가 있고, 이에 더해
Opsonization을 통한 식균작용을 수행함.
이는 항원에 항체가 결합하여 덩어리를 만들고, 항체를 인식하는 receptor에 의해 유도된 phagocytosis가 항원들을 한꺼번에 제거하는 것.
노화 및 사멸 세포의 제거
Macrophage는 다음을 제거하는 중요한 역할도 한다:
- 노화 세포 (senescent cell)
- Apoptosis로 죽은 세포
양적 측면에서 이것이 가장 중요하다. 예를 들어, 우리의 macrophage는 매일 각 사람에서 10^11개 이상의 노화된 red blood cell을 phagocytose한다.
Phagosome의 크기
Phagosome의 직경은 섭취된 입자의 크기에 의해 결정되며, 이러한 입자는 phagocytic 세포 자체만큼 거의 클 수 있다.
Phagosome의 운명
Phagosome은 lysosome과 융합하고, 섭취된 물질이 분해된다:
- 소화되지 않는 물질은 lysosome에 남아 residual body를 형성
- Residual body는 exocytosis로 세포에서 배출될 수 있음
일부 내재화된 plasma membrane 성분은 lysosome에 도달하지 않는다:
- Phagosome에서 transport vesicle로 회수됨
- Plasma membrane으로 반환됨
메커니즘
Cargo Recognition으로 시작
- Phagocytosis는 cargo-triggered process이다:
- Cell-surface receptor의 활성화 필요
- Receptor가 세포 내부로 신호 전달
- 입자는 먼저 phagocyte 표면에 결합해야 함
- 그러나 결합하는 모든 입자가 섭취되는 것은 아님
- 이후 FcR clustering → Syk → PIP5K 활성화 → PIP₂ 생성 → WASP → Arp2/3 → actin → pseudopod 동시에 Syk → PI3K → PIP₂ → PIP₃ → Rac1 추가 활성화 (양성 피드백) 과정을 통해 PIP 생성
- phosphoinositide 축적이
PIP₂ (cup 전체)
→ WASP/Arp2/3 → actin branching → pseudopod 확장
PIP₃ (cup 가장자리) → Rac1/WAVE → 추가 actin 중합 → cup이 타겟 감쌈
tip에서 SHIP1 활성화 → PIP₃ 소멸 → 신호 꺼짐 → actin depolymerization → closure → PI(3)P 생성 → maturation ``` 경로를 통해 actin polymerization, depolymerization, maturation 조절하여 phagosome 생성 완료
Phagocytic Receptor의 종류
Phagocyte는 세포의 phagocytic machinery와 기능적으로 연결된 다양한 cell-surface receptor를 가진다:
1. Fc Receptor
항체가 병원균 공격에서 가장 잘 특성화된 trigger이다:
- 항체가 감염성 미생물(병원균) 표면에 결합
- 항체 분자가 병원균을 코팅
- Macrophage와 neutrophil 표면의 Fc receptor에 결합
- Receptor 활성화
- Phagocytic 세포가 pseudopod를 확장하여 입자를 둘러싸고 끝에서 융합하여 phagosome 형성
2. Complement Receptor
Complement 성분을 인식하며, 항체와 협력하여 미생물을 파괴 대상으로 지정한다.
3. Pattern Recognition Receptor
특정 병원균 표면의 oligosaccharide를 직접 인식한다.
4. Phosphatidylserine Receptor
Apoptosis로 죽은 세포를 인식한다:
- Apoptotic 세포는 plasma membrane의 인지질 비대칭 분포 상실
- 부정적으로 charged phosphatidylserine이 정상적으로 lipid bilayer의 cytosolic leaflet에 국한됨
- 이제 세포 외부에 노출됨
- 죽은 세포의 phagocytosis를 trigger하는 데 도움
5. 비특이적 Phagocytosis
Macrophage는 다양한 무생물 입자도 phagocytose한다:
- 유리 또는 latex bead
- Asbestos fiber
- 그러나 자신의 몸에서 살아있는 세포는 phagocytose하지 않음
”Don’t-eat-me” Signal
살아있는 세포는 “don’t-eat-me” signal을 표시한다:
- Cell-surface 단백질 형태
- Macrophage 표면의 inhibitory receptor에 결합
- Inhibitory receptor가 tyrosine phosphatase를 recruit
- Phagocytosis를 시작하는 데 필요한 세포내 신호 전달 이벤트를 antagonize
- 국소적으로 phagocytic process 억제
Phagocytosis는 많은 다른 세포 과정과 같이 process를 활성화하는 양성 신호와 억제하는 음성 신호 사이의 균형에 달려 있다.
Apoptotic 세포는:
- “Eat-me” signal 획득 (예: 외부로 노출된 phosphatidylserine)
- “Don’t-eat-me” signal 상실
- Macrophage에 의해 매우 빠르게 phagocytose됨
Membrane Dynamics
Phosphoinositide의 역할
Pseudopod extension과 phagosome formation은 actin polymerization과 reorganization에 의해 추진되며, 이는 forming phagosome 막의 특정 phosphoinositide 축적에 반응한다:
-
PI(4,5)P2
- Actin polymerization 자극
- Pseudopod formation 촉진
-
PI(3,4,5)P3
- Base에서 actin filament depolymerize
- Phagosome closure에 필요
- 막 invagination을 돕기 위해 actin network를 재형성하는 데도 기여할 수 있음
Rho Family GTPase의 역할
Activated Rho GTPase와 그들의 activating Rho GEF가 pseudopod를 형성한다:
- Rho family GTPase 활성화
- Local PI kinase의 kinase activity 켬
- PI(4,5)P2 생성
- Actin polymerization 자극
병원균의 회피 메커니즘
일부 병원성 세균은 phagosome-lysosome 융합을 방지하는 정교한 메커니즘을 진화시켰다.
예: Legionella pneumophila
Legionnaires’ disease를 일으키는 세균:
- Rab-modifying 효소를 숙주에 주입
- 특정 Rab 단백질이 막 traffic을 잘못 유도하게 함
- Phagosome-lysosome 융합 방지
- 세균이 lysosomal degradation을 피함
- 수정된 phagosome에 남아 세포내 병원균으로 성장하고 분열
- 숙주의 adaptive immune system으로부터 보호됨