Human Diseases Associated with mtDNA
개요
mtDNA 돌연변이는 **미토콘드리아 질환(mitochondrial disease)**을 유발하며, 다른 유전질환과 구별되는 독특한 유전 패턴과 표현형 다양성을 보인다.
mtDNA 돌연변이의 원인과 특성
돌연변이 발생 원인
- 전자전달계 가동 중 필연적으로 생성되는 Reactive Oxygen Species (ROS) → mtDNA 손상
- 덜 정교한 복제·수선 시스템 → 핵 DNA 대비 100배 높은 돌연변이 발생률
- Deletion 및 point mutation 모두 발생
돌연변이 축적 패턴
- 대부분 아동기~초기 성인기에 획득
- 이후 clonal expansion으로 해당 조직 내 비율 증가
- Mitotic segregation에 의해 세포마다 돌연변이 비율 상이
질환의 유전 패턴
- Maternal inheritance: 영향받은 어머니 → 아들과 딸 모두에게 전달, 아들은 자녀에게 전달하지 않음
- Non-Mendelian 유전 (→ Segregation 참조)
- Heteroplasmy 정도에 따라 같은 돌연변이라도 표현형이 크게 다름 (→ mtDNA heteroplasmy)
Figure 14-63: 어머니의 heteroplasmy → oocyte별 분포 차이 → 자녀 표현형 다양성.
표현형 특징
| 특징 | 내용 |
|---|---|
| 가장 흔히 이환되는 계통 | 근육계(muscle) + 신경계(nervous system) — ATP 의존도가 가장 높음 |
| 다양한 증상과 발현 연령 | 증상의 종류·심각도·발현 연령이 가족 내에서도 다양 |
| systemic failure of oragnic function | 전신 질환. 전체 기관계가 부전. |
암과 Waburg effect
암세포와 종양세포는 낮은 효율로 glucose를 과다하게 소모한다. aerobic 환경에서도 pyruvate를 전자전달계에서 이용하는 비율이 낮다.
이 특성을 이용해 FdG-PET 이미지를 이용해 방사선 labeling한 glucose가 축적되는 조직을 찾을 수 있음.
핵 encoding 미토콘드리아 단백질 돌연변이에 의한 질환
- mtDNA 돌연변이 외에도, 핵 encoding 미토콘드리아 단백질의 돌연변이도 미토콘드리아 질환 유발 가능
- 이 경우 Mendelian 유전 방식 (상염색체 우성·열성, X-연관 등)으로 유전
Parkinson’s Disease와 Mitophagy
- Pink1 kinase: 정상 조건에서 미토콘드리아 내부로 import됨
- 미토콘드리아 전기화학 gradient 소실 시 → import 불가 → outer membrane에 축적
- Pink1이 미토콘드리아 관련 ubiquitin 및 Parkin을 인산화 → autophagosome 형성 → [[Cell Biology/내용/13. Intracellular Membrane Traffic/endocytosis/Autophagy|mitophagy]]
- Pink1 또는 Parkin 유전자 돌연변이 → 비기능 미토콘드리아 축적 → Parkinson’s disease의 일부 형태와 연관
대표적 mtDNA 관련 질환 (교과서 기반)
교과서는 구체적 질환명 나열보다 일반 원칙을 설명함:
- 에너지 대사 장애로 인한 근육 약화 (myopathy)
- 신경 퇴행 (neurodegeneration)
- 증상의 모계 전달 패턴이 진단의 단서
Complex II 돌연변이와 암
- Complex II (succinate dehydrogenase)의 활성 감소를 유발하는 돌연변이 → 특정 암(cancer) 발생과 연관
- 다른 respiratory complex 돌연변이와 달리 암 발생이 주요 표현형