mtDNA Heteroplasmy
정의
Heteroplasmy란 한 세포 또는 개체의 미토콘드리아 내에 정상 mtDNA와 돌연변이 mtDNA가 혼재하는 상태이다.
반대 개념: Homoplasmy — 모든 mtDNA 복사본이 동일 (모두 정상이거나 모두 돌연변이)
발생 원인
1. mtDNA 돌연변이 축적
- 미토콘드리아의 DNA 복제·수선 시스템이 핵 시스템보다 덜 정교
- → 핵 DNA 대비 100배 높은 돌연변이(deletion, point mutation) 발생률
- Reactive oxygen species (ROS): 전자전달계 가동 중 필연적으로 생성 → mtDNA 손상
- 대부분의 돌연변이는 아동기~초기 성인기에 획득 후 이후 clonal expansion으로 증가
2. 부모 중 한쪽이 heteroplasmy를 이미 보유
- 어머니가 mixed population의 mtDNA를 가지면, 자녀에게도 혼합 비율로 전달 가능
- 전달 비율은 자녀마다 상이 (→ Segregation of mitochondrial DNA)
임상적 의미
Figure 14-63: Heteroplasmy를 가진 원시 생식세포에서 oocyte로의 돌연변이 mtDNA 분포. 높은 비율을 상속받은 oocyte → 자녀에서 질환 발현 가능성 증가.
- 돌연변이 mtDNA 비율이 **임계값(threshold)**을 초과해야 임상 증상 발현
- 동일 개체 내에서도 조직마다 heteroplasmy 비율이 다름 (mitotic segregation의 결과)
- 근육·신경계가 특히 ATP 의존성이 높아 이상이 먼저 나타남
Threshold Effect
- 세포는 일정 수준의 정상 mtDNA가 있으면 정상 기능 유지 가능
- 돌연변이 비율이 임계치(보통 60–90%) 이상 → 에너지 대사 장애 → 증상 발현
- 같은 돌연변이라도 heteroplasmy 비율에 따라 무증상~중증까지 다양한 표현형
ROS 누적에 의한 비정상 mitochondria 누적
어느정도 수준의 mutation mitochondria가 비정상 penotype을 발현시키나? 비정상 mt의 비율에 따라 중증도가 달라진다. ROS의 축적은 mtDNA를 손상시킴. mt DNA 변이 mitochondria가 뒤늦게 threshold를 넘으면 onset age가 늦게 나타날 수도 있음.
이것은 mitochondrial vicious cycle에 의함
mtDNA 손상, 산화 스트레스, morphological and functional alternation of mitochondria 이 세가지가 서로를 촉진함.