Flippase
Flippase는 특정 phospholipid를 membrane의 한쪽 leaflet에서 다른쪽 leaflet로 선택적으로 그리고 단방향으로 이동시키는 transmembrane protein이다. Scramblase와 달리 flippase는 ATP hydrolysis를 사용하는 active transporter이며, membrane asymmetry를 확립하고 유지하는 데 핵심적인 역할을 한다.
Flippase의 필요성
Membrane Asymmetry
Plasma membrane과 Golgi apparatus, 그리고 secretory와 endocytic pathway의 다른 compartment들의 membrane은 비대칭적이다. 두 leaflet이 서로 다른 lipid composition을 가진다.
ER Membrane의 대칭성과 대조
Scramblase가 ER membrane에서 phospholipid를 비선택적으로 equilibrate하여 대칭적인 분포를 만드는 것과 달리, 다른 organelle에서는 의도적인 비대칭성이 필요하다.
Asymmetry의 중요성
Membrane의 양쪽 leaflet이 다른 lipid composition을 가지는 것은 여러 가지 이유로 중요하다:
- Cell signaling
- Membrane trafficking
- Protein localization
- Apoptosis signaling
Flippase의 메커니즘
ATP-Dependent Transport
Flippase는 ATP hydrolysis와 결합된 phospholipid transport를 수행한다. 이는 active transport의 전형적인 특징이다.
Step 1: Substrate 인식
Flippase는 특정 phospholipid head group을 선택적으로 인식한다. 각 flippase는 일반적으로 한 종류 또는 몇 가지 관련된 phospholipid에만 특이성을 가진다.
Step 2: ATP 결합
Substrate phospholipid가 결합하면 ATP가 flippase에 결합한다.
Step 3: 형태 변화와 Translocation
ATP hydrolysis가 flippase의 conformational change를 유도한다. 이 변화가 phospholipid를 membrane을 가로질러 이동시킨다.
Step 4: Product 방출
Phospholipid가 반대편 leaflet에 도달하면 방출되고, flippase는 다음 cycle을 위해 원래 상태로 돌아간다.
단방향 Transport
Flippase는 단방향으로만 phospholipid를 이동시킨다. Energy input이 특정 방향으로의 이동을 선호하게 만든다. 이는 Scramblase의 양방향 passive transport와 대조된다.
선택성
각 flippase는 특정 phospholipid에 대해 높은 선택성을 보인다:
- Aminophospholipid flippase: phosphatidylserine과 phosphatidylethanolamine을 특이적으로 이동
- P4-ATPase family: 다양한 aminophospholipid와 일부 다른 phospholipid를 이동
Plasma Membrane Asymmetry 확립
Cytosolic Leaflet로의 이동
대부분의 flippase는 aminophospholipid (phosphatidylserine과 phosphatidylethanolamine)를 extracellular leaflet에서 cytosolic leaflet로 이동시킨다.
Asymmetry 유지
Flippase의 지속적인 활동이 plasma membrane의 비대칭성을 유지한다. 이는 다음과 같은 상황에서 중요하다:
정상 세포
정상 세포에서 phosphatidylserine은 거의 전적으로 cytosolic leaflet에 국한된다. 이는 flippase가 지속적으로 phosphatidylserine을 안쪽으로 이동시키기 때문이다.
Apoptosis
Apoptosis 동안 flippase가 비활성화되고 scramblase가 활성화되어 phosphatidylserine이 extracellular leaflet에 노출된다. 이는 macrophage에게 세포를 제거하라는 신호가 된다.
Vesicular Transport와 Asymmetry
Transport Vesicle에서의 역할
ER에서 출발하는 transport vesicle이 다른 organelle에 도달할 때, vesicle의 lipid는 목적지 membrane에 통합된다.
Asymmetry 재확립
새로 도착한 lipid는 처음에는 잘못된 leaflet에 있을 수 있다. Flippase는 이러한 lipid를 적절한 leaflet로 이동시켜 membrane asymmetry를 재확립하거나 유지한다.
예시
ER에서 온 vesicle이 plasma membrane과 융합할 때:
- Vesicle lumen이 extracellular space가 됨
- 원래 vesicle의 cytosolic leaflet이 plasma membrane의 cytosolic leaflet가 됨
- Flippase가 필요시 lipid를 재배치하여 올바른 asymmetry 확립
다른 Organelle에서의 역할
Golgi Apparatus
Golgi membrane도 특정한 lipid asymmetry를 가진다. Flippase가 이를 확립하고 유지한다.
Endosome과 Lysosome
이들 organelle의 membrane도 비대칭적이며, flippase가 이 asymmetry를 유지한다.
Flippase Family
P4-ATPase
P4-ATPase는 가장 잘 연구된 flippase family이다. 이들은:
- ATP hydrolysis를 사용
- Aminophospholipid를 선호적으로 이동
- Multiple subfamily로 구성
- 다양한 membrane에 위치
CDC50 Partner Protein
많은 P4-ATPase는 CDC50 family의 β-subunit과 함께 작동한다. 이 β-subunit은:
- P4-ATPase를 안정화
- 적절한 localization을 돕
- Substrate specificity를 조절할 수 있음
질병과의 연관
신경계 질환
일부 P4-ATPase의 mutation은 신경계 질환을 일으킨다. Membrane asymmetry가 신경 기능에 중요하기 때문이다.
간 질환
Bile canaliculus의 flippase 결함은 간 질환을 일으킬 수 있다. Bile secretion이 membrane asymmetry에 의존하기 때문이다.
Scramblase와의 비교
Scramblase
- ER에 주로 위치
- 비선택적
- 양방향 (equilibration)
- ATP 불필요
- Membrane 대칭성 생성
Flippase
- Plasma membrane 등에 위치
- 선택적
- 단방향
- ATP 필요
- Membrane 비대칭성 유지
이 두 translocator의 complementary한 활동이 서로 다른 membrane의 독특한 lipid distribution을 만든다.
생리적 중요성
Cell Polarity
상피세포와 같은 polarized cell에서 flippase는 apical과 basolateral membrane의 서로 다른 lipid composition을 유지하는 데 기여한다.
Signal Transduction
특정 lipid의 특정 leaflet로의 국한은 signaling cascade에 중요하다. 예를 들어 phosphatidylinositol phosphate는 주로 cytosolic leaflet에 있다.
Membrane Protein Function
많은 membrane protein의 기능은 주변 lipid 환경에 의존한다. Flippase가 유지하는 asymmetry가 이러한 protein들의 적절한 기능을 지원한다.
관련 개념
- Scramblase
- Lipid bilayer synthesis
- Plasma membrane structure
- Apoptosis signaling
- Membrane asymmetry