mtDNA Heteroplasmy
정의
Heteroplasmy란 한 세포 또는 개체의 미토콘드리아 내에 정상 mtDNA와 돌연변이 mtDNA가 혼재하는 상태이다.
반대 개념: Homoplasmy — 모든 mtDNA 복사본이 동일 (모두 정상이거나 모두 돌연변이)
발생 원인
1. mtDNA 돌연변이 축적
- 미토콘드리아의 DNA 복제·수선 시스템이 핵 시스템보다 덜 정교
- → 핵 DNA 대비 100배 높은 돌연변이(deletion, point mutation) 발생률
- Reactive oxygen species (ROS): 전자전달계 가동 중 필연적으로 생성 → mtDNA 손상
- 대부분의 돌연변이는 아동기~초기 성인기에 획득 후 이후 clonal expansion으로 증가
2. 부모 중 한쪽이 heteroplasmy를 이미 보유
- 어머니가 mixed population의 mtDNA를 가지면, 자녀에게도 혼합 비율로 전달 가능
- 전달 비율은 자녀마다 상이 (→ Segregation of mitochondrial DNA)
임상적 의미
Figure 14-63: Heteroplasmy를 가진 원시 생식세포에서 oocyte로의 돌연변이 mtDNA 분포. 높은 비율을 상속받은 oocyte → 자녀에서 질환 발현 가능성 증가.
- 돌연변이 mtDNA 비율이 **임계값(threshold)**을 초과해야 임상 증상 발현
- 동일 개체 내에서도 조직마다 heteroplasmy 비율이 다름 (mitotic segregation의 결과)
- 근육·신경계가 특히 ATP 의존성이 높아 이상이 먼저 나타남
Threshold Effect
- 세포는 일정 수준의 정상 mtDNA가 있으면 정상 기능 유지 가능
- 돌연변이 비율이 임계치(보통 60–90%) 이상 → 에너지 대사 장애 → 증상 발현
- 같은 돌연변이라도 heteroplasmy 비율에 따라 무증상~중증까지 다양한 표현형