Lysosomal Hydrolase
Lysosome은 약 40가지 유형의 가수분해 효소를 포함하며, 이들은 거대분자를 소화한다.
Acid Hydrolase의 특징
모든 lysosomal 효소는 acid hydrolase이다:
- 산성 pH에서 가장 잘 작동하는 가수분해 효소
- 최적 활성을 위해 산성 환경 필요
- Proteolytic cleavage에 의해 활성화되어야 하며, 이것도 산성 환경 필요
Hydrolase의 종류
Lysosome은 다양한 hydrolytic 효소를 포함한다:
1. Protease
단백질 분해
2. Nuclease
핵산 분해
3. Glycosidase
탄수화물 분해
4. Lipase
지질 분해
5. Phospholipase
인지질 분해
6. Phosphatase
인산기 제거
7. Sulfatase
황산기 제거
Mannose 6-Phosphate (M6P) Marker
동물 세포에서 lysosomal hydrolase는 독특한 marker를 가진다:
- Mannose 6-phosphate (M6P) group
- Cis Golgi network를 통과하면서 가용성 lysosomal 효소의 N-linked oligosaccharide에만 독점적으로 추가됨
M6P 추가 메커니즘
두 단계의 효소 반응:
Step 1: GlcNAc Phosphotransferase
- Golgi apparatus에서 lysosomal hydrolase를 인식
- Recognition site: Lysosomal hydrolase 표면의 amino acid cluster (signal patch)를 결합
- Catalytic site: High-mannose N-linked oligosaccharide와 UDP-GlcNAc를 결합
- GlcNAc-1-phosphate를 mannose에 추가
Step 2: Phosphodiesterase
- GlcNAc를 절단
- Mannose 6-phosphate 노출
대부분의 lysosomal hydrolase는 여러 개의 oligosaccharide를 포함하므로, 많은 M6P group을 획득하여 M6P receptor에 대한 high-affinity 신호를 제공한다.
Proenzyme (Zymogen) 형태
많은 lysosomal hydrolase는 inactive precursor로 합성된다:
- Proenzyme 또는 zymogen이라고 함
- 추가 inhibitory domain 포함
- Inhibitory domain은 나중에 proteolytic으로 제거되어 효소를 활성화
- Endosome maturation의 후기 단계에서 제거됨
이러한 지연된 활성화는:
- Early endosome에서 막 단백질을 온전하게 회수할 수 있게 함
- Plasma membrane으로 재활용 가능하게 함
pH 의존성
Lysosomal hydrolase의 activity는 pH에 의존적이다:
- Early endosome pH (~6.0)**: 효소가 최적으로 작동하기에 충분히 낮지 않음
- Late endosome/Lysosome pH (~4.5-5.0)**: 최적 활성
이러한 pH 의존성은:
- 효소가 ER이나 Golgi에서 누출되어도 중성 pH에서는 활성이 낮음
- 세포의 나머지 부분을 보호
Lysosomal Storage Disease
Lysosomal hydrolase의 유전적 결함은 lysosomal storage disease를 유발한다:
I-cell Disease (Inclusion-cell Disease)
가장 심한 형태의 lysosomal storage disease:
- GlcNAc phosphotransferase의 결함 또는 결여
- Lysosomal enzyme이 phosphorylation되지 않음
- M6P receptor가 효소를 분리하지 못함
- Hydrolase가 세포 표면으로 분비됨
- Lysosome에서 거의 모든 hydrolytic 효소가 결여됨
결과:
- 소화되지 않은 기질이 lysosome에 축적
- Lysosome이 큰 inclusion을 형성
- 복잡한 병리: 모든 기관계 영향, 골격 완전성, 정신 발달 영향
- 개인은 6-7세를 넘기지 못함
다른 Lysosomal Storage Disease
대부분의 경우 개별 lysosomal hydrolase를 인코딩하는 structural gene의 mutation이다. 예:
- Hurler’s disease: 특정 유형의 glycosaminoglycan chain을 분해하는 데 필요한 효소가 결함적이거나 결여됨
일부 세포 유형의 lysosome은 정상적인 lysosomal enzyme 보완물을 포함:
- M6P-independent pathway 사용
- Alternative sorting receptor 기능
- 예: 간세포 (hepatocyte)
Lysosomal hydrolase의 endosome으로의 운반
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