ESCRT Protein Complex
ESCRT (Endosomal Sorting Complexes Required for Transport) 단백질 복합체는 multivesicular body에서 intralumenal vesicle 형성을 매개하는 일련의 세포질 단백질 복합체이다.
ESCRT 복합체의 종류
네 가지 ESCRT 복합체가 순차적으로 결합한다:
- ESCRT-0
- ESCRT-I
- ESCRT-II
- ESCRT-III
Intralumenal Vesicle 형성
목적
| 목적 | 내용 |
|---|---|
| 신호 종결 | 수용체를 cytoplasm에서 격리 |
| 효율적 분해 | 막단백질을 lumen에 노출 |
| 운명 결정 | recycling vs. degradation 분리 |
| Exosome | 세포 간 정보 전달 |
Cargo 선택
Multivesicular body로 분류하려면:
- 하나 또는 여러 개의 ubiquitin tag 필요
- 막 단백질의 cytosolic domain에 추가됨
ESCRT의 순차적 작용
-
signal에 의해 receptor 활성화
- 활성화되면서 conformational change나 phosphrylated → E3 ligase가 uniquitin 부착
-
ESCRT-0
- Ubiquitin tag를 인식
- 막에 처음으로 결합
- Cargo 단백질을 다음 ESCRT로 전달
-
ESCRT-I
- ESCRT-0로부터 cargo 받음
- ESCRT-II로 전달
-
ESCRT-II
- Cargo를 막의 특정 영역에 농축
- ESCRT-III를 recruit
-
ESCRT-III
- 막에서 큰 multimeric assembly 형성
- 막을 bend시킴
- Invagination을 매개
Ubiquitin 제거
Intralumenal vesicle이 닫히기 전에:
- Ubiquitin marker가 제거됨
- 세포질로 반환되어 재사용됨
막 굴곡의 방향
ESCRT 기계가 추진하는 막의 내부 budding은:
- Endosome 막에서 intralumenal vesicle을 형성하기 위해
- 막의 cytosolic 표면에서 멀어지는 방향으로 budding이 발생
PI(3)P의 역할
Multivesicular body로의 막 invagination은 lipid kinase에도 의존한다:
- Phosphatidylinositol을 phosphorylate하여 PI(3)P 생성
- PI(3)P는 ESCRT 복합체에 대한 추가 docking site 역할
ESCRT 막 결합의 요구사항
Docking과 vesicle invagination을 위해 ESCRT 복합체는 둘 다 필요:
- PI(3)P
- Ubiquitylated cargo 단백질의 존재
보존된 메커니즘
ESCRT 기계는 세 가지 topologically equivalent한 과정에서 사용된다:
1. Multivesicular Body 형성
Endosome에서:
- Ubiquitylated 막 단백질을 intralumenal vesicle로 sorting
- Signaling receptor down-regulation에 중요
2. 동물 세포 Cytokinesis
세포 분열 중:
- Abscission (마지막 막 분리) 단계에 필요
- 두 딸세포를 최종적으로 분리
3. Virus Budding
일부 enveloped virus:
- 숙주 ESCRT 기계를 hijack
- 세포에서 budding하는 데 사용
- 예: HIV
Topological Equivalence
세 과정 모두:
- 막의 cytosolic 표면에서 멀어지는 방향으로 membrane deformation
- ESCRT 복합체가 동일한 기본 메커니즘 사용
ESCRT의 기원
ESCRT 복합체는 유사한 구성요소에서 유래된 것으로 생각된다:
- Archaea에서 cytokinesis 중 세포 막 deformation을 매개
Signaling Receptor Down-regulation
정상 기능
ESCRT 기능이 정상일 때:
- 활성화된 receptor가 endocytosis에 의해 down-regulate됨
- Multivesicular body로 packaging됨
- Receptor signaling이 종료됨
ESCRT 결함의 결과
ESCRT 기능이 손상된 mutant 세포:
- 활성화된 receptor가 endocytosis와 multivesicular body로의 packaging에 의해 down-regulate될 수 없음
- 여전히 활성화된 receptor가 prolonged signaling을 매개
- 통제되지 않는 세포 증식으로 이어질 수 있음
- 암으로 이어질 수 있음
Cargo 격리 메커니즘
복잡한 일련의 binding 이벤트:
- Ubiquitylated 막 단백질 (예: 신호 수용체와 그 ligand)을 한 ESCRT 복합체에서 다음으로 순차적으로 전달
- 결국 그들을 bud into the lumen of the endosome하는 막 영역에 농축
미해결 질문:
- Cargo 분자가 vesicle로 어떻게 shepherd되는지
- ESCRT 복합체 자체를 포함하지 않고 vesicle이 어떻게 형성되는지
ESCRT 복합체의 동적 특성
ESCRT 복합체는:
- 세포질에서 가용성
- 필요에 따라 순차적으로 막으로 recruit됨
- Vesicle이 pinch off되면 세포질로 다시 방출됨
다른 Virus의 Budding
SARS-CoV-2 (COVID-19를 일으키는 virus):
- ER와 Golgi apparatus 사이의 vesicular tubular cluster로 budding
- Secretory pathway를 사용하여 세포를 떠남
- 막을 cytosol에서 멀어지게 deform하지만 ESCRT 기계를 사용하는 것으로 보이지 않음
- 대신 virus 단백질이 잘 이해되지 않은 메커니즘으로 budding을 촉진한다고 생각됨