Rab Cascades

Rab cascade는 한 Rab protein이 다른 Rab protein을 순차적으로 recruit하고 activate하는 과정이다. 이를 통해 organelle의 identity가 dynamically하게 변화할 수 있다.

Rab cascade의 개념

Sequential Rab recruitment

하나의 Rab protein이 다음 Rab protein의 GEF를 recruit할 수 있다:

1. RabA가 membrane에서 activate
2. RabA가 자신의 effector (RabB GEF) recruit
3. RabB GEF가 RabB를 activate
4. RabB가 자신의 effector (RabA GAP 포함) recruit
5. RabA GAP가 RabA inactivate
6. RabA-associated domain 해체
7. RabB-associated domain 확립

Unidirectional transition

• RabA → RabB transition은 irreversible
• RabB가 RabA를 inactivate하므로
• Forward progression만 가능

Endosome maturation example

Early endosome (Rab5) → Late endosome (Rab7)

Initial state: Rab5-associated domain

• Rab5-GTP가 early endosome membrane에 abundant
• Rab5 effector들이 recruit됨
• Early endosome function

Transition initiation

• Rab5 effector 중 하나가 Rab7 GEF
• Rab7 GEF가 Rab7을 locally activate
• Rab7-GTP 생성 시작

Rab7 domain establishment

• Rab7이 자신의 effector recruit
• Rab7 effector 중에 Rab5 GAP 포함
• Rab5 GAP가 Rab5-GTP를 Rab5-GDP로 전환
• Rab5-GDP는 membrane에서 dissociate

Complete transition

• Rab5-associated domain 완전 해체
• Rab7-associated domain으로 대체
• Early endosome → Late endosome maturation

Functional consequences

Organelle identity change

Rab protein의 교체는 organelle의 여러 특성을 변화시킨다:

Incoming traffic

• 다른 tethering protein → 다른 vesicle capture
• 다른 SNARE → 다른 fusion partner

Outgoing traffic

• 다른 coat protein → 다른 destination
• 다른 cargo selection

Positioning

• 다른 motor protein → 다른 cellular location
• Early endosome: Cell periphery
• Late endosome: Near nucleus

Biochemical properties

• 다른 enzyme recruitment
• 다른 pH regulation
• 다른 metabolic activity

Self-amplification

Positive feedback

Rab-associated domain 형성은 self-amplifying:

1. Active Rab이 자신의 GEF recruit
2. More Rab activation
3. More effector recruitment
4. Membrane patch 확장

이러한 positive feedback가 transition을 unidirectional하고 irreversible하게 만든다.

Multiple sequential transitions

Principle은 더 긴 cascade로 확장 가능:

• RabA → RabB → RabC …
• 각 step이 이전 Rab inactivate
• Progressive organelle maturation

Timing control

GTPase activity

Rab의 GTP hydrolysis rate가 transition timing에 영향:

• Slow hydrolysis → Longer RabA phase
• Fast hydrolysis → Rapid transition

Effector availability

• GEF와 GAP의 local concentration
• Competition between different effector
• Cellular condition에 따른 modulation

다른 cellular process

Rab cascade mechanism은 다른 곳에서도 사용됨:

• Autophagosome maturation
• Phagosome maturation
• Specialized organelle formation

생리적 중요성

Rab cascade의 dysregulation:

• Endosome maturation defect
• Cargo trafficking error
• Degradation pathway impairment
• Disease (e.g., neurodegeneration)