Fibronectin
Fibronectin (FN)의 구조. 여러 domain을 가진 대형 glycoprotein으로, 각 domain이 특정 분자(collagen, proteoglycan, integrin 등)에 결합한다.
**Fibronectin (FN)**은 모든 척추동물에서 발견되며 cell-matrix 상호작용에 중요한 대형 glycoprotein이다.
구조와 기능
- 항상 extracellular space에서 상호작용
- Disulfide bond로 C-terminal 근처에서 연결된 dimer 구조
- 각 subunit은 여러 domain을 포함:
- Type III fibronectin repeat: 주요 반복 domain (~90 AA, 각 subunit에 15회 이상)
- Collagen 결합 domain
- Proteoglycan 결합 domain
- Integrin 결합 domain: RGD sequence 포함
RGD Sequence
한 type III repeat에 있는 RGD sequence (Arg-Gly-Asp)가 세포 표면의 integrin과 결합하는 핵심 motif이다.
- RGD sequence를 포함한 짧은 peptide도 fibronectin과 경쟁하여 integrin 결합 부위를 차단할 수 있다.
- 이를 응용하여 **RGD sequence를 포함한 항응고제(anti-clotting drug)**가 개발됨
- 일부 뱀은 독에 RGD를 포함한 항응고 단백질(disintegrin)을 분비하여 희생자를 출혈시킨다.
Soluble vs Insoluble Fibronectin
- Soluble FN: 혈액과 체액에서 순환하며, 손상 부위에서 혈병(blood clot) 형성
- Insoluble FN: ECM의 일부로서 FN fibril 형성
FN Fibril 형성과 Tension
Type III FN domain의 tension에 의한 unfolding. FN이 신장되면 일부 type III fibronectin repeat이 펼쳐져서(unfold) 숨겨진 결합 부위(cryptic binding site)가 노출되고, 이것이 다른 FN 분자와 상호작용하여 FN filament를 형성한다.
FN fibril은 세포 표면에서만 조립된다:
세포 표면에서 FN이 fibril로 조직화되는 과정. Extracellular FN (초록)이 처음에는 세포 leading edge 근처에 작은 점 형태로 존재하다가, focal adhesion에 축적되어 actin filament (빨강)와 평행한 fibril로 조직화된다. Integrin이 plasma membrane을 가로질러 세포 외부의 FN과 세포 내부의 actin filament를 연결한다. 이 연결을 통해 FN 분자에 가해지는 tension이 분자를 신장시켜 fibril 형성을 촉진하는 결합 부위를 노출시킨다.
- FN은 **FN-binding protein (특히 integrin)을 가진 세포 표면에서만 조립된다.
- Integrin이 세포 외부의 FN과 세포 내부의 actin filament를 연결한다.
- Actin-myosin 수축에 의한 tension이 FN 분자를 신장시킨다.
- Tension에 의해 일부 type III FN domain이 unfold되어 cryptic binding site가 노출된다.
- 노출된 결합 부위가 다른 FN 분자와 상호작용하여 FN fibril을 형성한다.
이 tension-dependent mechanism은 FN fibril이 기계적으로 필요한 곳(혈류가 아닌 조직)에서만 조립되도록 보장한다.
질환과의 연관
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Fibronectin mutant 쥐는 내피세포가 적절한 혈관을 형성하지 못해 배아 발생 초기에 사망한다.
- scleroderma에서 FN 침착 증가가 관찰된다.