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ER-associated degradation

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ER-Associated Degradation (ERAD)

ER-associated degradation (ERAD)은 misfolded되거나 unassembled 단백질을 ER에서 cytosol로 retrotranslocation하여 proteasome에서 분해하는 quality control mechanism이다.

개요

필요성

  • Chaperone의 도움에도 불구하고 일부 단백질은 올바르게 접히지 못함
  • Misfolded protein의 축적은 ER stress와 세포 독성 유발
  • Unassembled subunit도 제거 필요

기본 원리

  • Misfolded protein을 ER에서 제거
  • Cytosol의 proteasome으로 분해
  • ER의 protein-processing capacity 유지

ERAD 메커니즘

1. Substrate Recognition

Recognition signals:

  • Trimmed N-linked oligosaccharides (reduced mannose)
  • Exposed hydrophobic regions
  • Free sulfhydryl groups
  • Unassembled oligomeric subunits

Recognition factors:

Lectins

  • ER-lumenal lectin이 trimmed oligosaccharide 인식
  • Binding site on membrane-embedded translocator
  • Substrate를 retrotranslocation machinery로 guide

Chaperones

Disulfide Isomerases

  • PDI family members
  • Disulfide bond 환원
  • Polypeptide의 complete unfolding
  • Linear chain이 translocator 통과 가능

2. Retrotranslocation

Translocator complexes:

  • Multiple translocator 존재
  • E3 ubiquitin ligase를 항상 포함
  • Different subsets of misfolded protein 처리
  • ER membrane에 embedded

Mechanism:

  1. Recognition: Misfolded protein이 translocator complex와 결합
  2. Unfolding: Chaperone와 disulfide isomerase가 단백질 unfold
  3. Threading: Unfolded polypeptide가 translocator channel 통과
  4. Export: Cytosol로 이동

3. Ubiquitylation

E3 ubiquitin ligase:

  • Translocator complex의 일부
  • Emerging polypeptide에 polyubiquitin 부착
  • Cytosol 측면에서 작용

Function of ubiquitin:

  • Proteasome recognition signal
  • Backsliding into ER 방지
  • AAA-ATPase의 binding handle

4. Extraction

AAA-ATPase:

  • Hexameric ATPase complex
  • Ubiquitylated substrate 인식
  • ATP hydrolysis로 pulling force 제공

Process:

  • Polypeptide를 translocator에서 완전히 추출
  • Cytosol로 pulling
  • Unfolded state 유지

5. Deglycosylation

N-glycanase:

  • Cytosolic enzyme
  • N-linked oligosaccharide를 en bloc 제거
  • Retrotranslocation 후 작용

6. Proteasomal Degradation

  • Polyubiquitin tag가 proteasome으로 guide
  • Proteasome에서 peptide로 분해
  • Amino acid 재활용

Substrate Selection Mechanism

Time-Based Selection

Mannosidase timer:

  1. 단백질이 ER에서 folding 시도
  2. Mannosidase가 천천히 terminal mannose 제거
  3. Trimmed oligosaccharide 생성
  4. ERAD lectin이 인식

Discrimination:

  • Fast folding: Mannosidase 작용 전 ER 빠져나감 → 생존
  • Slow folding: Mannose trimming 발생 → ERAD로 향함

State-Based Selection

Folding intermediates vs. Misfolded:

  • Folding intermediate:
    • Temporary unfolded region
    • Chaperone와 일시적 상호작용
    • 결국 properly fold될 가능성
  • Misfolded protein:
    • Persistent unfolded region
    • Prolonged chaperone binding
    • Mannose trimming
    • ERAD로 routing

Multiple ERAD Pathways

Pathway Diversity

Different translocator complexes:

  • 다양한 E3 ubiquitin ligase 포함
  • Different substrate specificity
  • Misfolding의 다양한 형태 처리

Substrate classes:

  • ERAD-L (Lumen): Soluble lumenal protein
  • ERAD-M (Membrane): Membrane protein with lumenal defect
  • ERAD-C (Cytosol): Membrane protein with cytosolic defect

Membrane Protein ERAD

특별한 고려사항:

  • Lateral exit from ER membrane
  • Lipid bilayer 내에서 translocator engagement
  • Transmembrane domain의 extraction

생리적 역할

1. Quality Control

  • Defective protein 제거
  • Only functional protein이 secretory pathway 진입
  • Downstream organelle 보호

2. ER Capacity Maintenance

  • Misfolded protein의 축적 방지
  • ER lumen space 확보
  • Chaperone availability 유지

3. Regulatory Degradation

  • Short-lived regulatory protein 분해
  • Metabolic enzyme의 feedback regulation
  • Signal transduction component 조절

Pathological Implications

1. Genetic Diseases

ΔF508-CFTR:

  • Cystic fibrosis의 원인
  • Misfolded CFTR channel
  • ERAD에 의해 과도하게 분해
  • 일부 functional activity는 유지

2. Protein Aggregation Diseases

  • ER quality control 실패
  • Aggregate formation
  • Cell toxicity
  • Neurodegenerative disease

3. Viral Exploitation

  • 일부 virus가 ERAD hijack
  • MHC class I molecule을 degradation
  • Immune evasion

ERAD와 UPR의 연결

Coordinated Response

UPR activation:

  • Misfolded protein 축적
  • IRE1, PERK, ATF6 경로 활성화

ERAD upregulation:

  • ERAD component의 transcription 증가
  • Degradation capacity 향상
  • ER stress 완화

Feedback Loop

  • ERAD 증가 → Misfolded protein 감소 → UPR 감소
  • Persistent stress → Sustained UPR → Apoptosis

실험적 접근

Cell-Free System

  • Microsome으로 ERAD 재구성
  • Individual component의 역할 분석
  • Mechanism 규명

Genetic Approaches

  • ERAD component knockout
  • Substrate accumulation 관찰
  • Pathway dissection

관련 개념

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Backlinks